医路星芒｜吉大一院教授刘全团队在Nature Communications发表研究：建立新型虾夷病毒小鼠模型，揭示利巴韦林强效抗病毒作用

 近日，吉林大学第一医院（以下简称：吉大一院）新发疫病实验室教授刘全团队在Nature Communications发表了题为“A mouse-adapted Yezo virus model for antiviral testing in immunocompetent mice”的研究论文。该研究成功建立了首个可在免疫健全小鼠中引起致死性感染的虾夷病毒（Yezo virus, YEZV）小鼠适应株（MAYEZV）模型，并筛选出具有显著抗病毒活性的药物利巴韦林，为新兴蜱传病毒的防治研究提供了重要工具。

虾夷病毒的公共卫生威胁与现有模型局限

YEZV于2021年首次从日本北海道地区的发热患者中分离鉴定，随后中国和日本相继报道感染病例。患者临床表现包括发热、头痛、乏力、腰痛、咳嗽，以及白细胞减少、血小板减少和肝转氨酶升高等异常改变。近年来，YEZV的流行范围已扩展至俄罗斯和巴基斯坦，传播风险持续上升，因此，防范其对公共卫生安全的威胁意义重大。

YEZV在免疫健全小鼠体内仅引起一过性感染，无明显临床症状或引起死亡。虽然免疫缺陷小鼠模型可部分重现病毒感染特征，但无法模拟完整的宿主天然免疫应答，严重制约了YEZV致病机制的深入研究。

40代连续传代：从“不致病”到“致死性感染”

研究团队以蜱来源的YEZV T-HLJ01株为起点，在C57BL/6J小鼠体内连续传代，历经40代筛选，最终获得小鼠适应株（MA-YEZV）。该毒株累计发生31个非同义突变，病毒复制能力及致病性显著增强。感染MA-YEZV的免疫健全小鼠出现100%致死性感染，并成功再现了人类感染的核心临床特征：血小板减少、白细胞减少及肝脏损伤。更重要的是，该毒株对BALB/c、昆明小鼠等常见品系均具致病性，为后续研究提供了通用、高效的实验平台。此外，研究发现MA-YEZV虽可在小鼠咽拭子和肛拭子中检出，但未观察到水平传播与垂直传播，为YEZV的传播风险评估及防控策略制定提供了重要实验依据。

（虾夷病毒适应株[MA-YEZV]在免疫健全小鼠中引发致死性感染）

致病机制解析：广泛的肝细胞嗜性与炎症风暴

研究发现，MA-YEZV不仅感染肝实质细胞，还靶向肝血窦内皮细胞、库普弗细胞及肝星状细胞等多种肝脏细胞类型。这种广泛的细胞嗜性加剧了肝脏损伤。值得注意的是，在MA-YEZV基因组中发现的10个突变在人源YEZV毒株中富集，为揭示病毒适应人类宿主、实现跨物种传播的分子机制提供了关键线索。

（MA-YEZV感染C57BL/6J小鼠的肝脏病理学改变）

研究进一步分析了MAYEZV的致病机制。感染诱导小鼠体内产生剧烈的炎症反应：促炎细胞因子（IFNγ、TNFα、IL6等）、炎性小体（AIM2, NLRP1, NLRP3等）及细胞焦亡标志物（Caspase-1, Caspase-3, GSDMD, GSDME等）表达显著上调，共同介导了组织损伤与致死性结局。

（MA-YEZV 诱导强烈的炎症反应）

药物新用：利巴韦林显示强效抗病毒活性

面对YEZV无特效治疗药物的现状，研究团队利用新建立的小鼠模型开展了抗病毒药物筛选，比较了临床常用药物利巴韦林和瑞德西韦的疗效。体外实验显示，利巴韦林对MA-YEZV具有强效抑制作用，而瑞德西韦及其活性代谢物即使在较高浓度下亦无明显抗病毒活性。

体内实验进一步验证了这一结果：利巴韦林治疗组小鼠实现100%存活，病毒复制被迅速抑制，肝脏损伤与炎症反应显著缓解，血小板、白细胞等指标均恢复正常水平；而瑞德西韦治疗组小鼠死亡率未获改善，病毒持续复制，各项病理指标未见明显好转。这一发现揭示临床常用的广谱抗病毒药物利巴韦林对YEZV具有显著疗效，为临床应急治疗提供了直接、可靠的用药依据。

（利巴韦林治疗减轻MA-YEZV诱导的肝脏病理损伤与炎症）

为蜱传病毒研究提供通用策略

本研究构建的MA-YEZV模型，有效突破了YEZV研究长期面临的动物模型瓶颈。更为重要的是，研究所采用的病毒宿主适应与模型构建策略，具备良好的可迁移性与通用性，可作为研究蜱传正内罗病毒的通用范式与方法论参考，对推动蜱传病毒防控领域的研究具有重要意义。从攻克模型瓶颈，到解析致病机制，再到筛选有效药物，研究团队解决了YEZV研究的多个核心问题，为新发蜱传病毒的防控研究提供了新思路和新策略。

吉大一院博士许文博，石河子大学教授王远志为该论文共同第一作者，刘全和吉大一院新发疫病实验室讲师刘楠为共同通讯作者。该项目得到“十四五”国家重点研发计划、国家自然科学基金及吉大一院感染性疾病与病原生物学学术特区等资助。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-026-70851-z