2024年12月5日，吉林大学第一医院“器官再造与移植教育部重点实验室”和“人类疾病动物模型国家地方联合工程实验室”杨永广/刘文涛教授团队在Cell子刊《Cell Reports》发表题“IL-17A/CEBPβ/OPN/LYVE-1 axis inhibits antitumor immunity by promoting tumor-associated tissue resident macrophages”的研究论文(DOI:10.1016/j.celrep.2024.115039)。该研究揭示了IL-17A/CEBPβ/OPN/LYVE-1轴是一种高度免疫抑制级联信号通路，并阐明了OPN分类调控肿瘤相关单核来源巨噬细胞和定居巨噬细胞免疫应答的新机制，为癌症免疫治疗提供了新的靶点。

肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-associated macrophages, TAMs）可通过多种机制促进肿瘤进展，TAM在三阴性乳腺癌患者肿瘤组织中高度富集，并且与患者不良预后密切相关。在大多数肿瘤组织中TAMs由定居巨噬细胞（Tissue-resident macrophage, TRM-TAMs）和单核细胞来源的巨噬细胞（Monocyte-derived macrophage, MDM-TAMs）组成，不同发育来源的TAMs在肿瘤进展中可能发挥不同的功能、共同影响肿瘤进展和预后。到目前为止，靶向TAMs策略因缺乏针对性在临床实践中并没有取得令人满意的效果。因此，准确解析TAMs的组成及其调控规则对于设计有效靶向TAMs的治疗方案至关重要。

IL-17A是一种由Th17细胞产生的标志性炎性细胞因子，已成为治疗多种自身免疫和炎性疾病的药物靶点。但是，IL-17A作为肿瘤微环境中普遍存在的一种细胞因子具有促肿瘤和抗肿瘤的双重作用，且造成这种双重作用的原因尚不清楚，这给选择适合抗IL-17A抗体治疗的肿瘤患者带来了严峻挑战。

在本研究之前，缺乏TAMs与IL-17A之间直接关系的报道，而且对于肿瘤细胞如何响应IL-17A刺激并塑造肿瘤微环境也不清楚。本研究发现：肿瘤细胞IL17A-IL17RA/RC信号通路下游效应分子CEBPβ是调控OPN表达的转录因子，MDM-TAMs和TRM-TAMs可以同时响应OPN的刺激；OPN能通过与α4β1整合素结合促进可能有利于抗肿瘤免疫应答的MDMs-TAMs（LYVE-1-）向肿瘤组织迁移，TRM-TAMs表面特异性标志物LYVE-1是OPN的新受体，OPN与LYVE-1结合通过激活JNK/c-jun信号通路促进具有高度免疫抑制作用的TRM-TAMs大量增殖；肿瘤细胞产生并分泌OPN是IL-17A发挥促肿瘤效应的主要原因，而OPN的促肿瘤效应又在很大程度上依赖于TRM-TAMs（LYVE-1+）亚群。此外，本研究表明LYVE-1基因表达缺失导致正常乳腺组织中定居巨噬细胞发育受损。重要的是，中和IL-17A、抑制OPN或TRM-TAMs缺陷均可以增加肿瘤微环境中的CD8+T细胞数量、阻碍CD8+T功能深度耗竭，从而抑制肿瘤生长，且可以与抗PD-L1单抗联合用于肿瘤免疫治疗。这些发现从机制上阐明了IL-17A是如何介导促肿瘤作用并为OPN如何分别调控不同来源TAMs提供了证据，对改进以TAMs为靶点的癌症免疫疗法具有重要意义。

吉林大学第一医院博士研究生赵磊为本文第一作者，杨永广教授和刘文涛副教授为本文的共同通讯作者，该研究是在来自国家重点研发计划、国家自然科学基金、吉林省自然科学基金、吉林省人力资源和社会保障厅项目以及吉林大学白求恩医学部项目等经费的支持下完成的。